วันที่ 15 มีนาคม พ.ศ. 2561 ปิยบุตร และธนาธร จึงรุ่งเรืองกิจ อดีตนักธุรกิจเครือไทยซัมมิท และผู้สนับสนุนจำนวน 24 คน ได้ยื่นขอจดทะเบียนพรรคการเมืองภายใต้ชื่อพรรคอนาคตใหม่[3] ต่อคณะกรรมการการเลือกตั้ง หรือ กกต. ต่อมานายธนาธรได้รับมติเห็นชอบ 473 เสียงจากที่ประชุมใหญ่ผู้จดจัดตั้งพรรค เมื่อวันที่ 27 พฤษภาคม พ.ศ. 2561 ให้ดำรงตำแหน่งหัวหน้าพรรคคนแรก โดยตำแหน่งหัวหน้าพรรคดังกล่าวจะมีวาระตามข้อกำหนดของพรรค 4 ปี ในขณะที่ ดร.ปิยบุตร แสงกนกกุล ได้รับเลือกเป็นเลขาธิการพรรคคนแรก

ในปลายปี พ.ศ. 2562 ปิยบุตรได้รับการโหวตจากสื่อมวลชนประจำรัฐสภาให้ได้รับฉายาว่า "ดาวเด่น" จากการเปิดประเด็นเรื่องการถวายสัตย์ปฏิญาณต่อพระมหากษัตริย์ไม่ครบถ้อยคำตามที่รัฐธรรมนูญกำหนด[4] หลังศาลรัฐธรรมนูญสั่งยุบพรรคอนาคตใหม่ในเดือนกุมภาพันธ์ 2563 เขาแยกออกมาตั้งกลุ่มชื่อ คณะก้าวหน้า